Priljubljeno jedrsko zdravilo so prelili z loncem hladne vode.
Podjetje je 4. junija zaradi pomanjkanja dobave aktinida -225 (Ac-225) prekinilo vpis novih pacientov v cevovod RYZ101 v okviru RayzeBio, ki je rekordni prevzem s strani BMS, sestavni nuklid v RYZ101, ki je ključna sestavina v RYZ101.
Na domačem trgu sta odvisnost od uvoza nuklidnih surovin, ki se nahajajo v zgornji verigi, in pomanjkanje lokalizirane ponudbe omejevala razvoj industrije, kar je postalo splošno soglasje industrije; zaradi ustavitve cevovoda RYZ101 podjetja RayzeBio so vlagatelji resnično spoznali, da je to globalni problem.
Res je, da je Novartis, vodilni v proizvodnji jedrskih zdravil, prav tako utrpel pomanjkanje oskrbe z nuklidi, da bi omejil komercializacijo izdelkov, da bi sprostil velik problem.
Kot veste, je Novartisov Pluvicto, prvo težko kategorijo jedrsko sklopljenih zdravil (RDC) na svetu, vse od lansiranja pestilo pomanjkanje zmogljivosti (vključno s pomanjkanjem izotopov). Šele konec oktobra 2023 je FDA odstranila Pluvicto s seznama pomanjkanja zdravil, kar je le kratkoročno tveganje glede zmogljivosti, ki je bilo odpravljeno, in ne pomeni, da je sklenjena stvar.
Novartis prav tako pospešuje postavitev zmogljivosti za proizvodnjo jedrskih zdravil in do konca leta 2023 namerava porabiti več kot 600 milijonov dolarjev za izgradnjo lokacije za proizvodnjo jedrskih zdravil na Kitajskem, trenutno število lokacij za proizvodnjo jedrskih zdravil pa je doseglo šest ( ameriško lokacijo v Indianapolisu je FDA odobrila za proizvodnjo v začetku leta 2024 in je trenutno največja Novartisova lokacija za proizvodnjo jedrskih zdravil); na podlagi garancije proizvodne zmogljivosti bo podjetje Pluvicto povečalo prodajo z 2 milijard dolarjev na 3 milijarde dolarjev.
Ko se soočamo z omejitvami in tveganji, ki jih prinaša problem jedrske zmogljivosti, bi morali zavohati tudi velike priložnosti, ki se skrivajo v njem.
1. Pomen jedrske proizvodnje zdravil
Skratka, glavno protislovje proizvodnje jedrskih zdravil v glavnem izhaja iz več ravni: razpolovne dobe nuklidov, ki vpliva na proizvodnjo in distribucijo, pogojev za proizvodnjo nuklidov in težav samega proizvodnega procesa jedrskih zdravil.
Razpolovna doba različnih nuklidov sega od 0.0018 sekund za polonij do 4,5 milijarde let za uran. Za terapevtske nuklide sta tako dolga kot kratka razpolovna doba neprimerna, pri čemer prekratka doba povzroča težave pri dobavi in proizvodnji ter vpliva na čas delovanja terapevtskega zdravila v telesu, predolga doba pa pušča sevanje v telesu za dolga obdobja, kar ima za posledico slabšo adherenco bolnikov in povečana varnostna tveganja.
Razpolovna doba nuklidov prinaša veliko »težav«.
Takojšnji učinek kratkih razpolovnih dob nuklidov je potreba po varovanju vidikov ohranjanja in transporta v dobavni verigi.
Novartisov Pluvicto je na primer spojina PSMA z majhno molekulo, ki se veže na terapevtski radionuklid Lu-177, zato je njegov rok uporabnosti odvisen od razpolovne dobe Lu-177, ki je 6,647 dni, in Sam Pluvicto ima rok uporabnosti približno 5 dni, kar pomeni, da je treba nuklid poslati v tovarno, da ga predelajo v RDC zdravilo takoj po proizvodnji, medtem ko je zdravilo končano s proizvodnjo. RDC zdravilo, medtem ko je treba zdravilo hitro poslati neposredno bolnikom za uporabo po zaključku proizvodnje.
Tesno povezana industrijska veriga proizvodnje, konzerviranja in transporta ter distribucije je postavila višje zahteve za katero koli podjetje za jedrska zdravila na svetu, ki ne mora samo proizvajati jedrskih zdravil, temveč mora zagotoviti tudi pravočasno in varno distribucijo brez napak.
Treba je omeniti, da se nuklidi v glavnem proizvajajo na dva načina: z reaktorji in s plinskimi pedali, trenutno pa se 80 % svetovnih medicinskih radionuklidov proizvede v reaktorjih, pri čemer je veliko reaktorjev skoncentriranih v Evropi in Združenih državah. Nasprotno, če odmislimo kvalifikacijo in certificiranje, domača proizvodnja in priprava nuklidov nima strojne opreme in zrele tehnologije, le majhen delež joda{1}} sem proizvedel doma od leta 2008, drugi medicinski izotopi pa so v glavnem odvisni od uvoza za daljše časovno obdobje, kar nehote povečuje nestabilnost dobavne verige in stroške surovin za nuklide.
V novi generaciji ravni proizvodnje zdravil RDC obstajajo tudi visoke ovire in nekatere težave, ne samo, da prej omenjeni nuklidi potrebujejo posebno proizvodnjo opreme in uporabo strogih zahtev, in drugič, RDC kot vrsta povezanih zdravil, raziskav in razvoja težave, zapleten proizvodni proces, podjetja za jedrska zdravila morajo imeti zelo močno ozadje in zmožnosti integracije, da lahko dokončajo to vrsto dogovorov.
Poleg tega lahko globalna dobava in priprava -reprezentativnega nuklida Lu-177 in -reprezentativnega nuklida Ac-225 pokaže tudi del trenutnega stanja globalne proizvodnje in priprave nuklidov.
Lu-177 je trenutno najpogosteje uporabljen nuklid v RDC. Čeprav številni proizvajalci določajo ustrezno zmogljivost reaktorja (vključno z ITM, Curium itd.), veliko število preiskovanih zdravil (približno 305 kliničnih preskušanj, ki vključujejo terapevtike z oznako Lu-177- po vsem svetu) in veliko število reaktorjev bližajo koncu svoje življenjske dobe, so Lu-177 postavili v nevarnost pomanjkanja.
Po drugi strani pa se je stanje dolgotrajne odvisnosti od uvoženega Lu-177 na Kitajskem izboljšalo in že obstajajo domači reaktorji, ki izvajajo množično proizvodnjo in dobavo domačega Lu-177.
Ac-225 velja za potencialno novo izbiro terapevtskega jedrskega zdravila, ne le da je 10-dnevni razpolovni čas daljši od Lu-177, ampak tudi žarki alfa, ki jih sprošča, so šibkejši v penetracijo in močnejšo sposobnost ubijanja, kar pomeni, da ima zadevno zdravilo možnost boljše učinkovitosti in boljše varnosti, če je sposobnost usmerjanja liganda ustrezna.
Trenutno je bilo ugotovljeno, da se za proizvodnjo Ac-225 uporablja več tehnologij, vendar še ni tehnologije, ki bi lahko dosegla obsežno množično proizvodnjo, ki bi zadostila potrebam komercializacije, in veliko število jedrskih reaktorjev in stopalke za plin imajo letno proizvodnjo manj kot 1 curie.
2 se začenjajo pojavljati nedavne združitve, prevzemi in naložbeni primeri jedrskih zdravil
V zadnjem času je jedro naložb in primerov združitev in prevzemov na področju jedrskih zdravil, poleg velikih farmacevtskih podjetij, da bi pridobila več potencialnih jedrskih zdravil ali cevovoda RDC, vse bolj poudarjena tudi proizvodna zmogljivost cilja združitev in prevzemov.
Dva posla AZ za FusionPharmaceuticals in NucleusRadioPharma izražata njegovo "žejo po talentu" na področju jedrskih zdravil, hkrati pa se v celoti učimo iz lekcij nezadostne proizvodne zmogljivosti Novartis Pluvicto kot predhodnika.
Osrednji klinični cevovod Fusion, FPI-2265, ima velik potencial za Pluvictovo terapijo hrbtne linije, bolj obetaven pa je cevovod ɑ nucleotide-targeted therapy (TAT) FPI-2068.
Spregledano je dejstvo, da ima obrat Fusion proizvodne zmogljivosti TAT v kliničnem in komercialnem obsegu in naj bi lahko proizvedel do 100000 odmerkov na leto. Najnovejše novice kažejo, da je proizvodni obrat podjetja zaključil validacijo GMP in proizvedel prvi klinični odmerek ciljne terapije ɑ Nucleus.
Naložba AZ v Nucleus, jedrsko zdravilo CDMO z dejavnostmi, ki segajo od formulacije in analitičnega razvoja do regulativnih dokumentov ter ciljanega razvoja radioterapije in proizvodnje, je prav tako zavezana izgradnji omrežja dobavne verige, namenjenega hitrejšemu in učinkovitejšemu pošiljanju, sledenju in dostavi materialov bolnikom. .
Velikan Novartis krepi tudi lastno oskrbo z zmogljivostjo in poleg izgradnje velikega števila lastnih objektov je maja kupil podjetje za jedrska zdravila MarianaOncology. Marianin glavni cevovod je MC-339, mehanizem za majhen peptid molekula za prenašanje radioaktivnega aktinija (Ac) kot tovora, ki je trenutno v fazi pred in po Ind.
Novartis je opozoril, da je prevzem Mariane v prvi vrsti vodila njena sposobnost dobave kliničnih jedrskih zdravil in da je Mariana že vzpostavila lasten proizvodni obrat, dodajanje Mariane pa bi lahko zagotovilo kratkoročno povečanje Novartisove proizvodne zmogljivosti jedrskih zdravil.
Poleg znanih MNC velikanov tudi evropski in ameriški voditelji nuklearne medicine hitro združujejo proizvodne zmogljivosti; aprila je Curium predlagal nakup Monrola, da bi znatno razširil zmogljivost Lu-177 in pokritost omrežja PET.
3. Potencialne združitve in prevzemi ALI možnosti rasti
Vsi trendi kažejo na eno ugotovitev, sredstva za jedrska zdravila doma in v tujini s proizvodno zmogljivostjo in napredno proizvodno tehnologijo bodo zelo verjetno postala potencialna tarča združitev in prevzemov. Nazaj na domače, s prebijanjem ledu pri razvoju novih jedrskih zdravil, bo tradicionalno jedrsko zdravilo, ki podpira vodilne, postalo močno vitalno.
Od svetovnega trenda novih jedrskih zdravil Ac-225 in Pb-212 trenutno sledita Lu-177 po priljubljeni smeri raziskav in razvoja, vendar sta tudi v zadnjih 10 letih najbolj obetavni zdravili v fazo komercializacije področja je verjetnost združitev in prevzemov zelo velika.
(Razpadne lastnosti medicinskih nuklidov, ki oddajajo alfa)
ActiniumPharmaceuticals, biotehnološka družba, znana po svoji tehnologiji Ac-225, je tudi vodilna v svetovnem merilu na področju povezav protiteles in sevanja (ARC). Čeprav je že vložena vloga za trženje za njegov glavni nabor, Iomab-B, so njegove izbrane indikacije pretežno hematološki tumorji (AML), kar nekoliko omejuje njegovo prihodnjo tržno domišljijo.
Predvsem ima Actinium ciklotronsko proizvodno metodo Ac-225 in metodo proizvodnje Ac-225 z visoko čistostjo, ki je lahko cenejša in bolj produktivna metoda v komercialnem obsegu; podjetje je tudi postavilo ustrezno patentirano tehnologijo za težave te proizvodne metode (čiščenje in predelava drugih nečistoč).
PerspectiveTherapeutics je tudi podjetje za jedrska zdravila, namenjeno odkrivanju in razvoju zdravil za delce alfa, s svojo predstavljeno tehnologijo, osredotočeno na polje Pb-212.
Trenutno so glavni cevovod podjetja v kliniki VMT- -NET (cilja na SSTR2), VMT01 (cilja na MC1R), PSV359 (cilja na FAP-a) za zdravljenje nevroendokrinih tumorjev, melanoma in pan- vrste tumorjev, številni klinični podatki pa bodo objavljeni v tretjem četrtletju 2024.
Kar zadeva proizvodnjo, je podjetje podpisalo 10--letno pogodbo o dobavi surovin z ameriškim nacionalnim centrom za razvoj izotopov in kupilo Lantheusovo proizvodno lokacijo v New Jerseyju, medtem ko sodeluje s CDMO, namerava podjetje še naprej širiti lastno oskrbo z zmogljivostjo.
Če pogledamo nazaj na Kitajsko, nova zdravila RDC še niso vstopila v fazo komercializacije, a če pogledamo v prihodnost, bodo tradicionalni podporni voditelji jedrskih zdravil še vedno imeli veliko prednost, glavni podjetji sta China Tongyue in Dongcheng Pharmaceuticals.
Kitajska s spoke in Dongcheng Pharmaceuticals v državi imata integrirano postavitev jedrskih zdravil, ne le z navedenimi jedrskimi zdravili in platformo za raziskave in razvoj, temveč tudi z bazo za proizvodnjo nuklidov in mrežo distribucijske platforme.
Poleg tega je Yuanda Pharmaceutical skozi leta nastajanja postavitve, prihodki segmenta jedrskih zdravil v letu 2023 znašali 220 milijonov hongkonških dolarjev, stopnja rasti skoraj 300 %, prihodnja komercializacija izdelkov in raznovrstna uvedba cevovodne dostave bosta pospešila izbruh njegove prihodek.
Zaključek: mehurček jedrskih zdravil sicer obstaja, a še zdaleč ni več kot dovolj, da bi počil, in z rešitvijo problema terapevtskih zdravil -nuklidov je verjetnost, da bo rojstvo zdravila bomba tudi težkokategornik kot Pluvicto.
Priložnost za M&A dogodke mora še vedno obstajati.
